你的童年是幸福的吗？研究表明：不幸的童年经历会通过DNAm刻进基因里！通过改变特定CpG位点的DNAm水平来影响未来的抑郁症状

“你的童年快乐吗？”这是一个触动心灵的问题。心理学家曾说：幸福的童年治愈一生，而不幸的童年却需要用一生去治愈。童年时期的快乐与幸福程度，对一个人的一生都有着至关重要的影响，甚至与青少年乃至成年后的抑郁情绪紧密相连。

在过去，人们往往认为这仅仅是心理领域的研究范畴，然而，随着科学研究的不断深入，科学家惊奇地发现，童年的影响或许早已深深地刻入了我们的DNA之中。

近日，来自哈佛医学院的研究团队在知名期刊Nature Mental Health上发表一篇题为“DNA methylation mediates the link between adversity and depressive symptoms”的研究论文，发现了70个胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpGs）位点，并发现它们介导了逆境与抑郁症状之间10-73% 的相关性，通俗来说，童年逆境可以部分影响 DNA 甲基化特征，从而影响青少年的抑郁症状，DNA甲基化反映了将童年逆境与抑郁症联系起来的生物学途径以及恢复力的潜在机制。

DOI：10.1038/s44220-024-00345-8

目前，抑郁症已成为全球范围内一个极为严峻的健康问题，据估算，全球受其困扰的人数超过 2.64 亿。当前主流研究认为，童年时期遭受逆境是引发抑郁症及其他精神疾病风险最为关键且最为稳定的因素之一，然而，逆境究竟是通过何种生物学途径对疾病风险产生影响，至今尚不清楚。

DNA甲基化（DNAm）是一种表观遗传过程，其中甲基基团通常添加到胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpGs）上的DNA中，并且可以在不改变 DNA 序列的情况下影响基因表达。既往研究发现，童年逆境与DNAm变化有关，DNAm已成为解释逆境与抑郁症之间联系的潜在途径。

鉴于此，本研究就依托埃文郡亲子纵向研究队列（ALSPAC）的子集——ARIES数据，深入探究全基因组 DNAm 模式是否在逆境与抑郁症状之间发挥中介作用。

本研究重点关注了0-7岁之间七种类型的童年逆境，这些逆境在既往研究中被证实与表观遗传标记存在紧密联系，而且与青少年抑郁风险的升高有着密切的关联，分别是经历：①照顾者情感或身体虐待、②性或身体虐待（由任何人实施）、③母亲精神病理学、④单亲家庭、⑤家庭不稳定、⑥经济困难、⑦邻里不和睦。

首先，研究者使用结构化生命历程建模方法（SLCMA）探究逆境发生的时间是否影响童年逆境与抑郁症状之间的关系。不出所料，结果显示对于所有逆境，在幼儿期（0-2岁）或儿童早期（3 -5岁）的暴露对10.6岁时的抑郁症状影响最大（选取10.6岁作为分析的重点年龄是因为这是既有DNA甲基化数据又有抑郁症状自报数据的时间点），并且其中，母亲精神病理学与抑郁症状的关联最强，除照顾者虐待外，所有逆境暴露都与抑郁症状增加有关，相关性高达37.9%！

图1：每种逆境选择的中介CpGs相关情况

接下来，研究人员通过分析每种逆境、278,586个CpG位点以及10.6岁时的抑郁症状，构建了多个中介模型来评估DNA甲基化的中介作用。结果显示，在所有七种逆境中，70个 CpGs位点显示出中介证据，并且，这些位点能够解释在选定敏感期内经历逆境与抑郁症状之间10%-73%的相关性。

图2：七种童年逆境相关的中介物（CpGs）及其总标准化效应

中介CpGs的特征分析显示，31个中介 CpGs具有净正中介效应，即暴露于逆境的儿童DNAm变化与抑郁症状增加相关。剩下39个CpGs具有负中介效应，即暴露于逆境的儿童 DNAm变化降低了逆境对抑郁症状的影响，从而发挥了保护作用。

紧接着，研究人员通过EWASToolkit进行性状和基因本体富集分析，探究70个中介CpGs的生物学相关性。结果发现，CpGs位点在与早产、成人严重急性营养不良和产后母亲抑郁相关的位点中富集，还与多种生物过程相关。

图3：CpGs 位点的中介作用

最后，研究人员在家庭与儿童幸福未来研究（FFCWS，唾液 DNA 甲基化）和 Generation R 研究（GenR，血液 DNA 甲基化）两个独立队列中验证了上述发现的可靠性。

结果显示，面对ALSPAC、FFCWS 和 GenR 三项研究队列，每个逆境DNA甲基化的总中介效应方向（风险增加或保护作用增加）是一致的。具体来说，对于逆境为照顾者虐待，在 ALSPAC、FFCWS 和 GenR队列中，中介效应方向均为风险增加；对于逆境为母亲有精神病理学，在 ALSPAC 和 GenR 队列中，中介效应方向为保护增加；对于逆境为单亲家庭，在 ALSPAC 和 FFCWS队列中，中介效应方向为保护增加；对于逆境为经济困难，在 ALSPAC 和 GenR 中，中介效应方向为风险增加。

与ALSPAC研究类似，研究人员在FFCWS和GenR两个独立队列中也发现了相同类型的逆境对DNA甲基化的风险增加和保护作用。具体来说，在三个队列中测量的35个CpGs位点中，有15个（占43%）在所有研究中显示出一致的中介效应方向。

进一步分析这些位点时，研究者发现，具有保护作用的CpGs位点在不同研究中的可重复性更高。这或许意味着：我们体内存在着一种内在的抵御机制，能够在面对童年逆境时帮助我们减少抑郁的风险。

图4：中介效应复制结果

综上所述，这项前瞻性纵向研究发现，童年逆境不仅影响我们的心理，还会通过改变DNA甲基化特征，对青少年时期的抑郁症状产生深远的影响。具体来说，70个CpGs位点介导了逆境与抑郁症状之间10%-73%的相关性，这些变化有的会加剧抑郁风险，有的则起到保护作用。

这一发现提醒我们，童年的经历对我们的一生产生着不可忽视的影响，一个幸福、快乐的童年不仅是孩子成长的基石，更是Ta们未来心理健康的重要保障。

参考文献：

Lussier, A.A., Smith, B.J., Fisher, J. et al. DNA methylation mediates the link between adversity and depressive symptoms. Nat. Mental Health. 2024.